Martin Rodbell, Premiul Nobel și proteinele G

7 decembrie 2021 | 0 comentarii |

În 1994, alături de Alfred Gilman, biochimistul Martin Rodbell este premiat Nobel pentru Medicină sau Fiziologie, în urma descoperirii proteinelor G şi a rolului acestora în transmiterea semnalelor la celule.

Gilman si Rodbell

Medicina este unul dintre cele mai dinamice și mai complexe domenii științifice. Aproape în fiecare zi, undeva în lume, este descoperită o nouă metodă de tratament, o nouă boală, un nou medicament, o nouă aparatură cu ajutorul cărora se salvează vieți.

Pentru cele mai importante descoperiri științifice în domeniu, Juriul de la Geneva a acordat 111 Premii Nobel pentru Fiziologie sau Medicină, iar 224 de oameni de știință au fost recompensați, până acum, pentru descoperirile lor în domeniul fiziologiei sau medicinei. Despre ei se vorbește, de obicei, în momentul în care descoperirea este anunțată public și în momentul decernării celui mai important premiu acordat oamenilor de știință, iar de cele mai multe ori beneficiem de rezultatele strădaniei lor fără a ști că le datorăm sănătatea și chiar viața.

De aceea, astăzi, când se împlinesc 23 de ani de la plecarea în veșnicie a biochimistului Martin Rodbell, premiat Nobel în 1994, împreună cu Alfred Gilman, ne vom opri puțin asupra cercetărilor prin care aceștia au demonstrat că rolul fundamental al proteinelor G a fost esențial pentru menținerea funcțiilor normale ale corpului.

 

Lui Rodbel îi datorăm stabilirea înțelegerii fundamentale a metabolismului glucozei și lipidelor, dezvoltând metode pentru studiul celulelor adipoase izolate care sunt încă în uz, definind efectele hormonilor asupra metabolismului glucozei și lipidelor. Studiile sale asupra rolului nucleotidelor de guanină în reglarea activității adenilat-ciclazei au condus la descoperirea revoluționară (și câștigătoare a premiului Nobel) a unei familii de proteine ​​de legare a nucleotidelor de guanină legate de membrană, cunoscute sub numele de proteine ​​G, care funcționau ca traductoare de semnal, facilitând comunicare celulară. El a descoperit că celulele și-au semnalat reciproc, printr-o serie de reacții chimice complexe, care au început cu eliberarea și distribuția hormonilor în fluxul sanguin.

Alături de colegul său Alfred Gilman, Martin Rodbell a demonstrat că rolul fundamental al proteinelor G a fost esențial pentru menținerea funcțiilor normale ale organismului, care a condus la descoperirea că anumite tipuri de cancer sunt cauzate de proteine ​​G mutante sau hiperactive. El a identificat, de asemenea, noi dovezi despre tulburările glandulare ereditare specifice și despre modul în care proteinele G au contribuit la simptomele diabetului, alcoolismului și holerei.

Alte contribuții majore ale lui Rodbell au inclus: determinarea rolurilor magneziului și lipidelor membranare, alți doi regulatori cheie ai activității ciclazei, studierea structurii glucagonului și a relațiilor de funcție, dezvoltarea unei proceduri sensibile (și acum standard) pentru analiza adenilatciclazei.

Rodbell este primul om de știință care a descoperit că nucleotidele de guanină sunt capabile să inhibe, dar și să promoveze activitatea adenilat-ciclazei, care a condus la descoperirea faptului că anumite tipuri de cancer sunt cauzate de proteine ​​G mutante sau hiperactive.

 

Cercetare

Reflectând asupra analogiilor din ce în ce mai frecvente între informatică și biologie în anii 1960, Rodbell credea că sistemele fundamentale de procesare a informațiilor atât ale computerelor, cât și ale organismelor biologice sunt similare. El a afirmat că celulele individuale erau analoge cu sistemele cibernetice formate din trei componente moleculare distincte: discriminatori, traductoare și amplificatoare (cunoscute altfel ca efectori). Discriminatorul, sau receptorul celular, primește informații din exteriorul celulei; un traductor celular procesează această informație prin membrana celulară; iar amplificatorul intensifică aceste semnale pentru a iniția reacții în interiorul celulei sau pentru a transmite informații către alte celule.

În decembrie 1969 și la începutul lunii ianuarie 1970, Rodbell lucra cu o echipă de laborator care a studiat efectul hormonului glucagon asupra receptorului membranei hepatice de șobolan – discriminatorul celular care primește semnale externe. Rodbell a descoperit că ATP ( adenozin trifosfat ) ar putea inversa acțiunea de legare a glucagonului de receptorul celular și, astfel, poate disocia glucagonul de celulă cu totul. El a observat apoi că urme de GTP ( guanozin trifosfat) ar putea inversa procesul de legare de aproape o mie de ori mai rapid decât ATP. A dedus astfel că GTP a fost probabil factorul biologic activ în disocierea glucagonului de receptorul celulei și că GTP a fost prezent ca o impuritate în experimentele sale anterioare cu ATP. Acest GTP, a descoperit el, a stimulat activitatea proteinei nucleotide guaninei (numită mai târziu proteina G), care, la rândul său, a produs efecte metabolice profunde în celulă.

Această activare a proteinei G, a postulat Rodbell, a fost procesul „al doilea mesager” pe care Earl W. Sutherland teoretizase. În limbajul transducției semnalului, proteina G, activată de GTP, a fost componenta principală a traductorului, care a fost legătura crucială între discriminator și amplificator. 

Mai târziu, Rodbell a postulat și apoi a furnizat dovezi pentru proteine ​​G suplimentare la receptorul celular, care ar putea inhiba și activa transducția, adesea în același timp. Cu alte cuvinte, receptorii celulari erau suficient de sofisticați pentru a avea mai multe procese diferite care se desfășoară simultan.

 

Rolul protenielor membranare

Ca și în cazul lipidelor membranare, proteinele au atât rol structural, cât și rol metabolic.

Rolul structural al proteinelor membranare – proteine transmembranare (aderine, integrine) este de a stabili joncțiunile dintre celule, la nivelul țesuturilor, cât și dintre acestea și matricea extracelulară (proteine și/sau glicoproteine ce structurează diverse componente tisulare între celule). Acestea mențin celulele într-o ordonare coerentă în structurarea țesuturilor și le permit să schimbe informații pentru o integrare eficientă.

Rolurile metabolice ale proteinelor membranare se manifestă în schimburile de informații și substanțe dintre celule, sau dintre acestea și mediu.

Astfel, proteinele membranare pot fi receptori, transportori prin membrană (canale ionice, pompe ionice), sau transportori cu membrana (clatrină, caveolină) – proteine ce structurează învelișuri ale unor microdomenii din membrană pentru a permite invaginarea acestora și detașarea sub formă de vezicule, sau fuzionarea unor vezicule cu membrane celulară pentru a realiza procese denumite endocitoză, respectiv exocitoză.

Proteinele membranare pot funcționa și ca enzime (metaloproteinaze pentru componente de matrice extracelulară, fosfolipaze, kinaze, fosfataze), sau ca proteine implicate în semnalizare (proteine platformă, sau schelă, proteine G).

În toate aceste funcții, asimetria structurării membranei este deosebit de importantă. Astfel, receptorii, dar și proteinele de adeziune (aderinele și integrinele), prin asimetria lor structurală, permit interacțiunea prin ectodomenii cu liganzii specifici, iar prin endodomenii asigură transmiterea informației către interiorul celulei și declanșarea unor procese celulare care se constituie în răspuns celular la semnalizările receptate.

Este de remarcat faptul că în transducția semnalelor (la receptori, sau integrine) un rol important revine domeniului transmembranar care, prin capacitatea de a suferi rearanjări conformaționale, asigură transmiterea informației purtate de ligand și transmise prin interacțiunea cu receptorul, dinafară celulei în citoplasmă, unde este preluată, prelucrată și, de regulă, amplificată de participanții la diversele procese de semnalizare.

Așadar, proteinele membranare sporesc eterogenitatea și asimetria compozițională ale membranelor și modulează proprietățile fluide ale acestora, adică accentuează și modelează caracterisaticile induse de bistratul lipidic. Altfel spus, proteinele membranare cooperează cu lipidele, atât în structurarea membranei cât și în perfectarea funcționalității acesteia, prin rolul lor metabolic, cel care asigură integrarea celulei cu mediul.

 

Date biografice

Martin Rodbell s-a născut la 1 decembrie 1925, în Baltimore – Maryland și a urmat cursurile Universității Johns Hopkins, unde și-a luat diploma de licență în biologie în 1949. A urmat doctoratul la Universitatea din Washington, iar în 1954 și-a finalizat teza de doctorat, coordonată de Donald Hanahan, privind aspectele metabolismului lecitinei (un amestec complex de fosfolipide) în ficat. În toamna acelui an, Rodbell a acceptat o poziție postdoctorală ca cercetător asociat în biochimie la Universitatea Illinois din Urbana-Champaign, unde a stat doi ani, pentru că și-a dorit să continue cercetările privind biochimia lecitinei în membranele celulare.

A lucrat la Institutul Național al Inimii ca biochimist din 1956 până în 1960, înainte de a deveni chimist la Institutul Național de Artrită și Boli de Piele Musculo-scheletice (NIAMD) în anul următor. În 1970 a acceptat un post de șef al Secțiunii de Reglementare a Membranelor a Institutului Național de Diabet și Boli Digestive și Renale (NIDDK), unde a rămas până în 1973 (se va întoarce din 1983 până în 1985). În 1973, Rodbell devine șef al Laboratorului de Nutriție și Endocrinologie la NIDDK, iar din 1981 până la pensionare, în 1994, este director științific al Institutului Național de Științe ale Sănătății Mediului, o divizie a National Institutes of Health (NIH).

A fost membru al Societății Americane de Chimiști Biologi și a fost distins cu Premiul pentru servicii superioare de la Departamentul de Sănătate, Educație și Bunăstare în 1974, Premiul Internațional Gairdner în 1984, Premiul pentru știință Meritul NIH în 1984.

În 1994, Martin Rodbell și Alfred G. Gilman își împart Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină.

În următorii câțiva ani, Rodbell a susținut prelegeri, iar în noiembrie 1998, la inaugurarea seriei Martin Rodbell Lecture de către NIEHS, în prelegerea sa „Fifty Years in Science: Zigs and Zags with a Common Theme” a explicat pas cu pas cum a ajuns să descopere proteinele G.

La 7 decembrie 1998, el a murit în Chapel Hill, din cauza unei insuficiențe multiple de organe.

 

Surse: britannica.com; en.wikipedia.org; nobelprize.org; Sursă foto: Geneva, Nobel Prize


Adaugati un comentariu


 

*