Prof. Univ. Dr. Vasile Astărăstoae: Terapia genică – iluzie sau realitate

Dr. Vasile Astarastoae

În 2017, Food and Drug Administration ( FDA) a aprobat experimental o terapie genică inovatoare pentru leucemie.

În 2018, Cancer Genome Atlas a lansat analiza regiunilor de codificare a proteinelor pentru 33 de tipuri de tumori.

În același an, s-au publicat rezultatele unor studii clinice privind 5 terapii genice indicate în urmatoarele boli: amauroza congenitală Leber, epidermoliză buloasă, atrofie musculară spinală de tip 1, hemofilia A și hemofilia B. Astfel, a fost readusă în discuție o terapie controversată – terapia genică.

Terapia genică nu reprezintă un domeniu nou.

Primul transfer al unei gene la om cu scop terapeutic a fost realizat în mai 1989 de către William French Anderson. După anii’ 90, numărul studiilor clinice de fază I, vizând terapiile genice, a crescut exponențial. Lumea medicală era entuziasmată. Apoi au apărut surprize.

În 1999, terapia genică a suferit o lovitură majora odată cu moartea lui Jesse Gelsinger în vârstă de 18 ani. Jesse a participat la un studiu de terapie genică pentru deficitul de ornitină transcarboxilază (OTCD). A murit din cauza leziunilor multiple ale organelor la 4 zile după începerea tratamentului. Moartea sa a fost declanșată de un răspuns imun sever la vectorul purtător – un adenovirus.

Apoi, în ianuarie 2003, FDA a întrerupt toate testele de terapie genică folosind vectori retrovirali în celulele stem din sânge, după ce un copil tratat într-un studiu a dezvoltat o afecțiune asemănătoare leucemiei. Prin urmare, terapia genică a fost retrimisă (în 2004) înapoi în laborator.

Ce este terapia genică?

Atunci când genele sunt modificate, astfel încât proteinele codificate nu pot îndeplini funcțiile lor normale, rezultă tulburări genetice. Terapia genică este o tehnică prin care se încearcă corectarea genelor defecte responsabile de dezvoltarea bolii. Există mai multe metode pentru corectarea genelor defecte: o genă normală poate fi introdusă în genom pentru a înlocui o genă nefuncțională; o genă anormală poate fi modificată prin recombinare omologă; o genă anormală ar putea fi reparată prin mutație inversă selectivă etc.

Cum se realizează terapia genică?

În majoritatea studiilor, gena „normală” este introdusă în genom pentru a înlocui o genă „anormală”, care cauzează boala. Se utilizează o moleculă purtătoare numită vector (cel mai frecvent un virus, care a fost modificat genetic pentru a transporta ADN-ul uman normal). Celulele țintă sunt infectate cu vectorul viral. Vectorul descarcă materialul său genetic, care conține gena umană terapeutică, în celula țintă. Diferite tipuri de virusuri sunt utilizate ca vectori: Retrovirusuri, Adenovirusuri. Viruși asociați cu adeno (cu ADN mic, monocatenar), Herpes simplex virus – etc.

Există și metode nonvirale de transfer a genelor. Cea mai simplă este introducerea directă a ADN-ului terapeutic în celulele țintă. Această abordare poate fi utilizată doar cu anumite țesuturi și necesită cantități mari de ADN. O altă tehnică implică crearea unei sfere lipidice artificiale cu miez apos (lipozom).

Factori care au împiedicat terapia genică să devină eficientă în bolile genetice:

1. Efectul de scurtă durată. ADN-ul terapeutic introdus în celulele țintă trebuie să rămână funcțional, iar celulele, care conțin ADN terapeutic, trebuie să fie longevive și stabile. Divizarea rapidă a altor celule împiedică terapia genică să obțină beneficii pe termen lung.

2. Răspuns imun. Riscul de stimulare a sistemului imunitar într-un mod care reduce eficacitatea terapiei genice este întotdeauna un risc nu numai potențial, dar și real. Răspunsul sistemului imunitar la invadatorii (vectorii) pe care i-a identificat anterior face dificilă repetarea terapiei genice la pacienți.

3. Vectorii virali. Virușii prezintă o varietate de probleme potențiale pentru pacient: toxicitate, răspunsuri imune și inflamatorii, probleme de control și de țintire a genelor. În plus, există teama justificată că vectorul viral, odată ajuns în interiorul pacientului, își poate recupera capacitatea de a provoca boli.

4. Terapia genică ridică probleme etice care încă nu și-au găsit soluții acceptabile.

a) Ce este normal și ce poate fi considerat un handicap sau o tulburare? Orice mutație genică trebuie tratată? Cine decide?

b) Căutarea unor vindecări prin terapie genică nu afectează viața persoanelor afectate de o mutație genică? Dacă da, cum?

c) Este terapia genică somatică (care se realizează în celulele adulte ale persoanelor cunoscute ca având boala) mai mult sau mai puțin etică decât terapia genică germinală (care se face în ovule și spermatozoizi și împiedică transmiterea trăsăturilor către generațiile viitoare)? În cazurile de terapie genică somatică, procedura poate fi repetată în generațiile viitoare?

d) Încercările preliminare de terapie genică sunt exorbitant de scumpe. Cine va avea acces la aceste terapii? Cine va plăti pentru utilizarea lor?

În concluzie, terapia genică este în stadiul în care vinde iluzii și nu vindecări.