Protocolul de tratament al pacienților infectați cu virusul SARS-CoV-2 a fost modificat

În elaborarea acestuia, comisiile de Boli infecțioase și Științifică pentru COVID-19 ale Ministerului Sănătății au analizat prevederile OMS și ECDC, unele ghiduri terapeutice și alte materiale publicate de la realizarea versiunii anterioare, iar pentru prima dată s-au inclus și recomandări pentru îngrijirea la domiciliu a persoanelor infectate.

 

Având în vedere creșterea numărului de cazuri de COVID-19 pe teritoriul României, inclusiv a formelor severe de îmbolnăvire, și acumularea de noi date clinice, Comisia de boli infecțioase a Ministerului Sănătății, cu sprijinul direct al Comisiei științifice COVID-19 a Ministerului Sănătății, propune un protocol de tratament revizuit, prin care unele reguli considerate eficiente până acum, se schimbă. Ordinul Ministerului Sănătății privind modificarea protocolului de tratament al infecției cu virusul SARS-CoV-2 a fost publicat în Monitorul Oficial din 27 noiembrie.

Noul protocol abordează cazul general al pacienților cu COVID-19, fără a detalia situații particulare, iar în elaborarea acestuia au fost analizate prevederile documentelor emise de OMS și ECDC, ale unor ghiduri terapeutice (1-6) și alte materiale publicate de la realizarea versiunii anterioare.

S-a ajuns astfel la concluzia că plasma convalescentă nu şi-a dovedit eficienţa, motiv pentru care nu există indicaţii certe de utilizare. De asemenea, nu se recomandă folosirea de antibiotice pentru tratarea COVID 19, în lipsa unei infecţii bacteriene. Antiviralele sunt considerate eficiente dacă sunt administrate din timp și în forme ușoare sau medii ale bolii, iar asimptomaticii nu trebuie să ia niciun tratament. Sunt câteva dintre noile recomandări pentru tratarea bolii provocate de noul coronavirus.

 

Potrivit protocolului, remdesivirul, singurul tratament aprobat pentru COVID-19, care până acum era indicat doar pacienților care ajungeau în Terapie Intensivă, se recomandă acum și în formele severe, pe criterii de disponibilitate, eficiență și riscuri, medicii dându-și seama că administrat mai devreme îi crește eficiența. Tratamentul antiinflamator cu corticoizi este indicat la pacienții cu inflamație sistemică și/sau care necesită administrare de oxigen.

În același timp, imunomodulatoarele sunt rezervate doar cazurilor cu inflamație excesivă, necontrolate de corticoizi în doză antiinflamatorie, iar alegerea lor va depinde de efectele adverse posibile și de disponibilitatea unuia sau altuia dintre ele la un moment dat.

De asemenea, actul normativ precizează că datele privind eficiența și riscurile plasmei convalescente sunt contradictorii și nu permit formularea unor indicații certe.

Prin recomandările privind îngrijirea pacienților cu infecție cu SARS-CoV-2, noul protocol reprezintă un suport pentru deciziile comisiilor medicamentului din cadrul unităților sanitare privind utilizarea „off-label” a unor medicamente potențial active.

 

Noile recomandări, pe scurt:

1. Persoana infectată cu SARS-CoV-2, asimptomatică, nu necesită tratament medicamentos;

2. Monitorizarea pacientului este extrem de importantă, agravarea suferinței impunând modificarea atitudinii terapeutice;

3. Colaborarea medicală interdisciplinară este necesară pentru a tratarea manifestărilor variate/complexe ale COVID-19;

4. Antiviralele au o eficiență mai mare dacă sunt administrate în prima fază a bolii, de preferat în primele 7-10 zile, și sunt recomandate în primul rând în formele ușoare și medii ale bolii;

5. Remdesivirul se recomandă doar în formele cu severitate medie sau mare, pe criterii de disponibilitate, eficiență și riscuri;

6. Tratamentul antiinflamator cu corticoizi este indicat la pacienții cu inflamație sistemică și/sau care necesită administrare de oxigen;

7. Imunomodulatoarele sunt rezervate doar cazurilor cu inflamație excesivă, necontrolate de corticoizi în doză antiinflamatorie, iar alegerea lor va depinde de efectele adverse posibile și de disponibilitatea unuia sau altuia dintre ele la un moment dat;

8. Datele privind eficiența și riscurile plasmei de convalescent sunt contradictorii și nu permit formularea unor indicații certe;

9. Administrarea profilactică de anticoagulant este indicată tuturor pacienților spitalizați, cu excepția celor care primesc deja tratament anticoagulant și vor continua să primească doze terapeutice;

10. Infecția cu SARS-CoV-2 nu reprezintă o indicație suplimentară pentru administrarea de antiagregante;

11. Stabilirea riscului tromboembolitic se poate face cu scoruri consacrate pentru alte afecțiuni la care se adaugă și factori de risc specifici COVID-19;

12. Administrarea de doze terapeutice de anticoagulant se face pentru indicațiile standard, dar și pentru pacienți cu COVID-19 cu risc tromboembolic mare (agravarea suferinței respiratorii și/sau sindrom inflamator marcat) și risc hemoragic mic;

13. Antibioticele nu se utilizează în tratamentul COVID-19; se administrează antibiotic doar dacă se demonstrează o infecție bacteriană concomitentă sau supraadăugată; trebuie să se țină cont de eficiență și de riscurile de dismicrobisme: infecții cu Clostridium difficile, selectarea de tulpini bacteriene rezistente la antibiotice;

14. Pentru infecții asociate asistenței medicale care apar în timpul îngrijirii pacienților cu COVID-19 este important să fie decis tratamentul și în raport cu circulația bacteriană în spital;

15. Principalul suport pentru pacienții cu forme severe și critice de COVID-19 este corectarea hipoxemiei; colaborarea cu medicii de terapie intensivă este esențială în aceste situații, mai ales pentru pacienții cu hipoxemie dificil de controlat;

16. Medicația simptomatică este modalitatea majoră de tratament pentru formele ușoare de boală și poate fi utilă oricărui pacient simptomatic;

17. Pacienții infectați monitorizați la domiciliu nu primesc tratament, pacienții cu forme ușoare de boală primesc simptomatice, iar pacienții cu forme medii și severe, care rămân la domiciliu pot primi profilaxie a trombozelor dacă au și alți factori de risc;

18. Utilizarea de azitromicină (și alte antibiotice) și de corticoizi la domiciliu în COVID-19 reprezintă de cele mai multe ori un abuz cu consecințe asupra pacientului și asupra rezistenței bacteriene la nivel macrosocial.

 

Noul protocol terapeutic include principii grupate în:

a) Medicație antivirală

b) Medicație antiinflamatorie și imunomodulatoare, inclusiv plasma de convalescent

c) Managementul coagulopatiei

d) Antibiotice și alte medicații antiinfecțioase

e) Suportul funcțiilor vitale

f) Alte măsuri terapeutice

g) Medicație antivirală

Evoluția infecției cu SARS-CoV-2 are o fază inițială dominată de replicarea virală, cu o durată variabilă; în acest interval de timp pacientul trece printr-o perioadă presimptomatică și poate deveni simptomatic. Medicația antivirală trebuie administrată cât mai precoce după stabilirea diagnosticului (de dorit, de la începutul perioadei simptomatice), urmărindu-se: limitarea riscului de agravare a pacientului și reducerea duratei de evoluție a bolii și a spitalizării pacientului, ceea ce reduce riscurile pentru siguranța pacientului și consumul de resurse pentru fiecare pacient în parte.

Persoanele cu infecție asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu primesc tratament, deoarece nu s-a demonstrat că ar reduce durata excreției virusului.

 

Datele privind eficiența antiviralelor utilizate până în prezent sunt contradictorii sau insuficiente. Între antiviralele potențial active împotriva SARS-CoV-2 se află Remdesivir, care inhibă ARN polimeraza ARN dependentă, blocând prematur transcripția ARN. Are activitate in vitro împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2. Datele obținute în studii clinice în tratamentul COVID-19 au fost însă contradictorii. În prezent, remdesivirul are o înregistrare provizorie pentru COVID-19 în Europa.

 Umifenovirul are efect împotriva virusurilor gripale și este utilizat în această indicație în Rusia și în China; acțiunea sa antivirală se bazează pe blocarea pătrunderii virusului în celule (inhibitor de fuziune) și pe efectul imunomodulator. Un avantaj al acestuia este reprezentat de efectele adverse reduse. Umifenovirul poate fi folosit și la copii de peste 12 ani în cazul infecției cu SARS-CoV-2.

Favipiravirul este un inhibitor al ARN-polimerazei, utilizat pentru gripă și infecția cu virus Ebola. A fost inițial folosit în Japonia, unde însă, din cauza efectelor teratogene, utilizarea este autorizată doar pentru situații speciale, cum ar fi epidemii sau infecții emergente cu virusuri gripale. În cazul infecției cu SARS-CoV-2 a avut o eficacitate superioară în privința eradicării virale și a regresiei imaginilor pulmonare, atât față de lopinavir/ritonavir, cât și față de umifenovir. Nu este indicat la copii.

 

(Hidroxi)clorochina a demonstrat activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2, precum și unele rezultate pozitive în tratamentul pacienților cu COVID-19. Este mai bine tolerată față de clorochină și are mai puține interacțiuni medicament-medicament. În plus, a fost utilizată pe scară largă și în tratamente de durată în reumatologie, la doze mai mari chiar decât cele folosite frecvent în tratamentul COVID-19, fără a genera efecte adverse în proporții semnificative. Balanța beneficii/riscuri posibile a plasat hidroxiclorochina drept o alternativă terapeutică antivirală, dar în prezent există date contradictorii privind eficiența clinică a acesteia.

În România, hidroxiclorochina a fost folosită pe scară largă în scop terapeutic și uneori pentru prevenirea apariției de forme severe de COVID-19; datele negative și efectele adverse înregistrate au limitat însă prescrierea sa.

Un aspect particular este asocierea hidroxiclorochinei cu azitromicina. Datele inițiale au sugerat o potențare a eficienței clinice, dar datele publicate ulterior au indicat că administrarea azitromicinei poate fi inutilă și chiar riscantă, atât în asociere cu hidroxiclorochina, cât și în monoterapie.

 

Referitor la medicația antiinflamatorie și imunomodulatoare se arată că faza inițială infecțioasă este urmată la unii pacienți de o etapă dominată de răspunsul inflamator-imun, asociată în plan clinic cu recrudescența/ apariția/ agravarea simptomatologiei, mai ales a celei pulmonare, și o parte dintre cazurile cu evoluție nefavorabilă sunt reprezentate de pacienți cu răspuns inflamator excesiv (așa-zisa „furtună de citokine”), de multe ori adulți fără afecțiuni anterioare semnificative. În cazul unor pacienți poate avea un deficit de imunitate care împiedică realizarea controlului infecției cu SARS-CoV-2 și predispune la suprainfecții (mai frecvent, pacienți din grupele clasice de risc).

Prin administrarea de medicație antiinflamatorie și, respectiv, imunomodulatoare se încearcă reducerea riscului de evoluție nefavorabilă, inclusiv decesul la aceste categorii de pacienți. Efectele benefice pot fi contrabalansate însă de o imunodepresie intensă, cu întârzierea eradicării infecției cu SARS-CoV-2 și posibile reactivări de infecții cronice: tuberculoză, pneumocistoză, hepatite virale cronice.

Principalele încercări terapeutice în acest scop s-au bazat pe: corticoizi sistemici, imunosupresoare/modulatoare, plasmă de convalescent.

 

Administrarea de plasmă convalescentă pleacă de la premisa că fostul pacient imunocompetent după infecția cu SARS-CoV-2 va avea un nivel suficient de anticorpi protectivi pentru a putea fi folosiți în scopul limitării replicării virale și a estompării răspunsului inflamator excesiv la un pacient cu COVID-19. O analiză Cochrane din 12 octombrie 2020, arată însă că datele existente nu pot susține eficiența și/sau siguranța administrării plasmei de convalescent COVID-19 în scop terapeutic, constatând existența unei reduceri a numărului de decese prin boală, dar și existența unor decese corelabile cu administrarea de plasmă, ambele fără semnificație statistică.

Pentru a folosi plasma pacientului sunt necesare obținerea acordului donatorului, după confirmarea vindecării sale; prezența de anticorpi anti SARS-CoV-2 în titru suficient (FDA recomandă un titru de anticorpi neutralizanți de minimum 1/160) și testarea donatorului pentru îndeplinirea criteriilor de donare de sânge -absența infecțiilor transmisibile prin sânge și absența anticorpilor anti-HLA care cresc riscul de TRALI (leziuni pulmonare acute legate de transfuzie).

Apariția TRALI la un pacient cu formă severă de COVID-19 poate agrava semnificativ disfuncția respiratorie a unui pacient care are deja afectare respiratorie severă; de asemenea s-au citat supraîncărcări volemice în urma transfuziei de plasmă la pacienți cu COVID-19. Într-o bază de date de 5.000 de pacienți care au primit plasmă de convalescent s-au înregistrat 4 decese și alte 21 de accidente majore corelate cu administrarea: TRALI, supraîncărcare posttransfuzională și reacții alergice.

 

Legat de utilizarea plasmei de convalescent există incertitudini legate de momentul optim al recoltării – având în vedere datele limitate privind dinamica anticorpilor, inclusiv scăderea rapidă a titrului IgG anti SARS-CoV-2, în primele 2-3 luni după vindecare; calitatea testelor de detecție de anticorpi; doza de plasmă eficientă.

Potrivit noului protocol, această metodă terapeutică ar trebui folosită cât mai precoce la pacienții cu forme potențial severe de COVID-19, prioritar la pacienți la care profilul de răspuns inflamator-imun este unul deficitar, la care imunosupresia este contraindicată.

În concluzie, tratamentul antiinflamator și imunomodulator este indicat pacienților cu forme severe de boală și ar trebui inițiat cât mai rapid după debutul fazei inflamatorii, pe criterii de beneficiu/risc în funcție de nivelul eliberării de citokine, de riscul de infecții și alte efecte adverse asociate. O abordare terapeutică rațională ar include într-o  primă etapă corticoizi în doză antiinflamatorie, iar în cazul ineficienței corticoizilor și a creșterii bruște a inflamației, imunosupresoare/modulatoare.

Tratamentul cu plasmă de convalescent se recomandă în prezent cu prioritate pacienților cu forme severe, eventual cu infecții asociate COVID-19 și răspuns inflamator redus, pentru a compensa deficitul de răspuns imun. Alegerea imunosupresoarelor va depinde de efectele adverse posibile și de disponibilitatea unuia sau altuia dintre imunomodulatoare la un moment dat.